15世纪末欧洲殖民者来到美洲后，不仅通过武力杀戮、征服印第安人，抢占土地，掠夺黄金、白银等贵金属，而且有意无意地将欧洲的生物种类带到美洲，其中包括病菌。在殖民征服过程中，这些病菌引发的瘟疫给印第安人带来了深重灾难。
瘟疫在印第安人中肆虐
由于长期与外部世界隔绝，印第安人对欧洲病菌缺乏免疫力。在殖民者带到美洲的所有生物中，病菌对于印第安人而言最具毁灭性。来自旧世界的疾病，例如天花、肺炎、流感、霍乱、斑疹伤寒、痢疾等，给他们带来了灭顶之灾，尤以天花的危害最甚。达尔文曾经指出：“无论欧洲人走到哪里，死亡都会找上那里的土著人。放眼美洲、波利尼西亚、好望角和澳大利亚，都会看到同样的情况。”
16世纪初，天花从拉丁美洲的西班牙殖民者那里开始传入北美，并分别从东、西海岸向内陆推进。大约20—30年代，这种烈性传染病已波及南美大平原至北美五大湖的广袤地区。1585—1586年，弗吉尼亚的白人移民将天花传染给当地的印第安人，造成其大量死亡。1616年，瘟疫传播到新英格兰地区，并在该地肆虐3年之久，深入内地20—30英里。此后，天花在北美各地的印第安人中间流行开来。1633年，阿尔贡金人的居住地爆发天花，患者的死亡率高达95%。在此次天花流行中，休伦人遭受的打击极为惨烈，“他们一个个像僵尸一样互相张望着，或者更像是早已经感到死亡恐惧的人”，1634—1640年人口数量从3万下降到1万。到17世纪中叶，在瘟疫、战争和饥馑的打击下，曾经颇为强大的休伦人竟然走向了灭绝，只留下了一个以其命名的休伦湖，还能令后人回想起他们曾经在这一带生活过。
随着白人殖民者和毛皮贩子的脚步，天花也向内陆推进。1779年，墨西哥爆发天花，导致9000人死亡。天花随即向北蔓延，首先受灾者是新墨西哥的普韦布洛人。1781年，天花袭击了他们的村落，造成大约5000人死亡，占普韦布洛人总数的一半左右。奥马哈人曾经是密苏里河流域最为强大的印第安人部落，然而1801—1802年受到天花打击后，人口数量从3500下降到300。1839年，为了抵御天花，残存的奥马哈人烧掉了自己的村落，变成了居无定所的游牧者。1815—1816年，雷德河、格兰德河地区的科曼奇人感染天花，4000人因病死亡。1831年，波尼人受到天花袭击，10000—12000人死亡，约为其总人口的一半。克劳人原有800户，1833年遭受天花打击后，仅存360户。
1837年以前，天花在大草原上尚呈现区域性。1837年4月，美国毛皮公司的汽船“圣皮特”号前往密苏里河上游，与印第安人进行毛皮贸易。由于船员感染了天花，瘟疫很快传播到整个大草原的印第安人中间。曼丹人原有1500—1600人，瘟疫过后，仅有125—145人存活下来。75%的黑脚人(Blackfoot)、50%的阿西比尼亚人和阿里卡拉人、25%的波尼人，被夺走了生命。在这场瘟疫中，共有17000名印第安人病死。
除了天花外，欧洲人携带的其他传染病，例如肺炎、流感、霍乱、斑疹伤寒、痢疾等，也给美洲土著人造成了极大伤害。1647年，流感袭击新英格兰，1761年流行开来。1742年，加利福尼亚爆发斑疹伤寒。1782—1783年，一种不知名的传染病在哥伦比亚河谷肆虐。1832—1834年，霍乱在北美大陆中部流行。1818—1820年，百日咳和麻疹袭击了大草原，致使阿西比尼亚人的一半(约3000人)、克里人的三分之一病亡。1806年，北美西海岸爆发麻疹，4月24日至6月27日，仅旧金山一地就有234人病卒。
瘟疫对土著居民造成毁灭性影响
频繁爆发的瘟疫给印第安人造成的直接后果是人口数量急剧下降。在旧大陆，天花的死亡率为3%—5%，但是对于缺乏免疫力和抵抗力的美洲土著人来说，死亡率高达30%。1519—1810年，墨西哥谷地经历了50次瘟疫。根据美国学者谢伯恩·库克、伍德罗·鲍拉的估计，1519年，墨西哥有2500多万印第安人，1529年下降为1680万，1548年减至470万。1608年仅存85.2万，不及原来数量的二十分之一。
虽然北美土著的人口密度低于拉丁美洲，但白人带来的天花和其他传染病同样对他们造成了沉重打击。仅在1600—1675年，新英格兰的土著人口就从7万多下降到不足1.2万，东北部的阿本乃吉印第安人从1万人减至不足500人。在不断肆虐的天花打击下，草原印第安人的数量也持续下降，1780年大约为14.2万，1890年减少到5.3万。虽然不能排除战争、饥馑和其他因素造成的人口损失，但毫无疑问，天花为首的瘟疫是造成北美土著大量消亡的最主要原因。有的学者估计，在非正常死亡的土著人中，80%死于天花等传染病。即便按照最保守的估计，也在65%左右。
瘟疫不仅导致土著人口锐减，而且彻底摧毁了他们的社会秩序和生存基础。印第安人完全不懂得这些传染病菌的致病机理，一旦罹患瘟疫，他们就恐慌地四散奔逃，从而加速了疫病的传播，而留居下来的患者往往无人照料，死亡率大大增加。在疫病的打击下，印第安人的生活秩序被打乱。巫医是印第安人的精神寄托，原本在部落中享有很高地位。然而，在瘟疫的袭击下，不仅普通印第安人大量死去，而且巫医自己也经常难逃染病死亡的厄运，印第安社会的精神基础被摧毁。
瘟疫成为殖民征服的“帮凶”
虽然个别白人对印第安人染患瘟疫的惨状感到悲伤，但当时的主流看法认为，这是上帝对他们的惩罚，意在逼迫他们将土地出让给白人。马萨诸塞殖民地首领约翰·温斯罗普对印第安人的遭遇幸灾乐祸，1634年5月22日，他写道：“土著人几乎都死于天花……上帝从而为我们对这个地区的权利清除了道路。”1763年，英军指挥官杰弗里·阿姆赫斯特爵士甚至建议把感染天花的毯子发给印第安人。在人口锐减的情况下，印第安人已无力抵抗白人的入侵，只得逐步向内地退缩，直到最后被赶进保留地。
总之，在白人军事、经济、文化和生物手段的进攻下，印第安人成为白人殖民扩张的牺牲品，以天花为代表的瘟疫成为殖民征服的可怕“帮凶”，导致土著居民人口数量急剧减少，社会结构受到严重冲击。
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