国际医学大奖——美国拉斯克奖将其2011年临床研究奖授予中国中医科学院终身研究员屠呦呦,以表彰她“发现了青蒿素——一种治疗疟疾的药物,在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。
在发表获奖感言时,屠呦呦衷心感谢为青蒿素的发现和应用作出重要贡献的同事。她表示,青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物,传统中医药多年来一直服务中国和亚洲人民,开发传统医药,必将给世界带来更多的治疗药物。她呼吁开展全球性合作,使中医药和其他传统医药更好地造福人类健康。
上世纪六、七十年代,在科研条件极为艰苦的环境下,屠呦呦团队与国内其他机构合作,经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医古典文献中获取灵感,先驱性地发现了青蒿素,开创了疟疾治疗新方法,世界数亿人因此受益。目前,一种以青蒿素为基础的复方药物已经成为疟疾的标准治疗方案,世界卫生组织将青蒿素和相关药剂列入其“基本药品”目录。
附图为《紫光阁》杂志社记者任海军与手持拉斯克奖的屠呦呦研究员合影。
以下是《紫光阁》杂志社记者任海军2011年在屠呦呦获奖后的对话实录。
问:屠教授,首先向您表示祝贺,您这我国大陆地区第一个得这么重要医学奖项的人。您能否谈谈523项目的来龙去脉?
答:原来的抗疟药在60年代出现抗药性,有抗药性疟疾的治疗就很麻烦,国际上都想解决它。疟疾是世界性流行病。越南战争的时候,很突出,还没打仗就出现因疟疾感染而减员,影响很严重。60年代,部队里也做了些工作,觉得必须军民大联合,才能解决这样一个艰巨任务,必须找出来新结构的,解决耐药性的药物,所以在1967年5月23号国家科委和总后,组织了个保密的会。67年我没有参加,当时中医研究院也参与(523)项目,比如针灸所参加。一直到后来,药筛了很多,各地方组织了7个省市,合起来4万多种(合成药物和中药处方)都没取得很好的进展。
我们针灸所所长是广安门医院的副院长,他对523办公室说,我们还有个中药所,我带你们去问问看,是不是他们也参加,69年1月21日号,找到我们院里,院所领导接待了他们。523办公室指出,他们中药也做了很多工作了,但是没有解决问题,他们经验少,办法也少,希望我们能参加。
那时候是中药研究院搞文化大革命全部工作都停止的时候。院所领导考虑到,国家很重视的一个任务,确实也是毛主席周总理都是亲自做指示,越南问题咱们当时关系同志加兄弟嘛,所以我们单位就接受了这个任务,就交给了中药所,中药所交给了我,任命我为课题组长,抓这个项目,这样我才69年接受了这个任务。当然也知道这个很难,当时全国7大省市做了那么多工作了,没有取得突破性进展。交到我这,一方面也觉得领导信任,给予重任,另一方面也觉得难度确实很大,怎么找新药是个问题。
我是1951年北大药学系毕业的,当时也是学了有关一些领域的,什么生药学、植物化学等,跟这也是比较有关的。到了中医研究院以后呢,我在55年就开始搞中药了,因为我55年毕业的,中医研究院刚开始建,1959年组织上又培养我脱产学习了两年半的中医医药系统学习,这些中西医知识让我意识到必须从古代文献寻找解决方案,我们古人也有很多这个,中医药还是有很多内容可以考虑的,另外,也是考虑到疟疾,是在中国古代也有的古老疾病,所以这样我就开始系统地整理,从中医药的医学本草、地方药志,还有中医院建院以来的人民来信,还有(采访)我们南方的老大夫,等等,能够考虑的都考虑了。所以我做了2000多张卡片,60年代很不容易的。后来经过自己的整理,编了一个600多抗疟方药,作为我的基础的基本功,就是从里面考虑怎么抓新药的问题。
当时呢,523项目内部大家都是很协作的,不分你我的。当时研究出现困境,做不下去了,我就把这个送交523组织,一方面汇报工作,另一方面请他们转给7个地方省市,大家共同来发掘。从我自己来说,希望能马上开展实验工作。
当时我们研究所的工作刚开始,其他523研究组早就开展了药物筛选工作,做合成药的已经开展工作。我就做了样品,请其他研究组来做鼠虐模型筛选,老鼠感染疟疾后,给它吃药,如果有效,反映出来就是血液中的疟原虫就会消灭,当时他们答应了,我就做药给他们筛选。就这样开始工作了。
到7月份时,因为我参加了523研究项目,我们每年8月到10月都要到现场,就是海南岛疟区,我也安排下去了。523办公室当时让我们去3个人去看一看,但实际上当时还没有筛出好的药物来。当时是文化大革命,鼓励下乡,我们觉得下乡也是应该的;另外,下面也有实验室。
当时,我也做了一些药,一个是胡椒提取物,还是有点用,84%的抑制率吧。523办公室认为中药所筛选的药物对疟原虫的抑制率还比较高,可以下去试试。我们就下到疟区,病人用了退烧好一些,对疟原虫却没有用。当时第一次下去待了半年左右,比较长。以后就回来了。这样来来回回又筛了一些,当时文化革命还比较紧张。我们书记和其他研究所商量,是否可以继续用鼠虐模型帮中药所进行药物筛选?但得到的答复是我们是部队,你们是地方,不便长期合作,所以这样一来,七八月份就把事情淡化了,当时运动也抓得比较近。
但是一直到1971年5月22号,这个任务没有完成,不行啊。改变了组织结构了,任务还是要做,因为已经是低潮了,好多7大省市那么多单位都做了很多工作,都觉得做不下去,所以在广州又召开了动员大会,贯彻了一个71国发29号文件,周总理还亲自去电报做一些指示,今后的领导关系改为由三部一院领导,三部就是化工部、卫生部、总后卫生部,一院是科学院,说明国家还是很重视,工作还是要坚持下去。
所以这么一来,卫生部是领导单位,中医研究院是卫生部下属的,当时的院长已从文化革命解放出来,就告诉我让我去参加会议。我们还有一摊是针灸的,也去了一个同志,中药由我代表去。我也重视起来,当时也干了很长时间了,工作是一定要做的。回来后办学习班,学习毛主席著作,来鼓干劲。这时我提出来,没有自己的研究组不行,自己要组织一个,不能再依赖军科院来做,工作起来有困难。于是71年的时候组织起了一个4人的研究小组,两个人搞动物实验,我带一个年轻同志帮我做助手,自己来提取药物、筛药。实际上要做工作都不容易,但考虑哪些抑制率稍微高一点的,再来做复筛,因为那时候曾经有过,青蒿做过一次,抑制率只有68%,当时觉得还可以吧,但其他只有10%、20%,没有什么好做了。所以这样一个情况下,我又把青蒿重新捡起来做。
不过,以后的重复抑制率更低了,只有40%,12%这样的结果。这样我们又放下来一段。我就不断反复学习古代文献,公元340年东晋葛洪有个《肘后备急方》,里头就提到青蒿,青蒿取来加两升水绞汁后服用就可以对疟疾有效了。李时珍本草纲目里也附了这个方,说明他也提到有降体温作用。我就想,我们祖先还是有这个经验,我们应该怎么样由他们的启发来进一步深入下去,考虑我们为什么做不出来。
因为古人有年代的限制,当时的认识也有一定的局限性,后来我们就有4个方面的突破,才把青蒿抓住:
一个方面是品种。古人到底用的是哪个青蒿品种。因为菊科是个大科,艾属又是个大属,品种很多。全国来调查,差不多5个品种都有叫青蒿的。60年代的药典,也把两种artemisia这一属的叫青蒿。所以要考证古人的青蒿是哪一种,我解决了这样一个问题。就是现在报道的artemisia annua L,实际上到现在为止也只有这样一个青蒿才含青蒿素。
第二个问题是青蒿的药用部位。青蒿绝大部分都是茎秆,叶子很少一点点,所以我曾经碰到一次有效之后再去领药不行了,都没效,我就跑到最基层的北京门头沟这些药材收购方面去找药,药都是新鲜的,我考虑到一个是陈旧了,一个是好多因素。所以买来以后发现,只有叶子里面才有青蒿素。这可能也是有些时候做了没有成功的原因。一麻袋拿来,大部分都是茎秆,你不知道就拿来用,就没用。所以药用部分也是一个突破。
还有一个是采收季节。有人说了,5月份出苗了快点采集,不行,在生物体内有个自然的合成过程。青蒿素的结构,它的过氧集团的有效活性集团体内生物合成一直到花前叶茂时才合成,生物体自然合成,植物不成熟的话只含酸性物质,还没有合成这个青蒿素呢,所以也没效。
还有一个是最关键的,怎么提取。古人一般古书里都是水煎,可是青蒿水煎出来没效,用酒精也是没效。所以考虑老祖宗为何绞汁来提啊,可能是不是温度会破坏,酶解啊这个问题,所以我用低温来提去,用低熔点的溶剂,当时用了乙醚,一提以后确实疗效提高了。这样才把青蒿素抓到手的。
所以青蒿素有本身一套的规律,要经过的反复的实践才能认识到。这是我的团队当时做了这些工作。当时提出来的青蒿提取物还是有毒性,不行。因为深入做下去要上临床,还要做一些毒性研究工作,所以不符合要求。所以我把提取物分为两大部分,一部分酸性部分,三分之二,这部分量很大,毒性也比较集中。我把它处理掉之后保留的中性部分安全性比较好,没有毒性。1971年10月4日提取出来的191号样品就是中性提取物。
药一个是疗效,一个是毒性,毒性大就不好。所以呢,当年191号样品才体现出来这样一个结果,能够达到鼠虐猴虐都达到100%的抑制率。这是一个大家都没有做到这样一个水平。我们马上向523办公室报告了,他们安排我1972年3月8号向全国523研究组搞药物的内部会议报告内容,当时我在南京做报告的题目是《毛泽东思想指导抗疟的研究》,还写了大字报讲了怎么提取的,一步一步都公之于众,大家看了都很振奋,因为鼠虐猴虐100%抑制率还是很难得的,大家做了这么多年工作都没有达到这个水平。523办公室也觉得很有希望,就说了你们今年就到(临床)现场去,看看临床疗效到底怎么样。
当时这是个军事项目,我们课题组压力非常大。因为北京的青蒿的青蒿素含量很低,质量很差,只有万分之几,我要做临床需要大量提取物,要做很多临床毒性工作。我们这个团队大家都很努力,星期天持续工作,我自己也带头礼拜天来加班。提了一些药。因为必须在8月到10月疟疾发病季节前赶制药物,海南岛有病人疟疾,其他时候也缺乏。当时搞药理毒性的同志有不同看法,动物实验搞得不够,必须还得做,这样那样的问题。从我来分析,青蒿古代也不是很毒,大动物小动物也做过一些,这时候就有些争论了。
我作为课题组长就希望今年一定要抓住,因为要再过一年就不知道动物实验跟临床的关系,不好进一步深入。所以我就打报告愿意自身试药,这种情况下,还有两位同志响应号召,因为一个人太少,起码动物也得三个。至少也得三个。我们三个人就住到东直门医院,经过一个星期左右安全性还是很好的,没有什么问题。
这样的话,因为已经8月多了,再不走(去海南)病人就不容易找到了。我到海南岛去,因为我是课题组长,我一定要拿第一手材料。我把青蒿提取物装在胶囊里,给病人喂药,看高烧什么时候退下来。做图片在显微镜下,疟原虫都下去了肯定有效。在海南岛做了21例全部有效。我们在北京的研究所给302医院又做了9例,全都是有效的。这样回来10月份结束。523项目当时每年都开两次会汇报工作。在72年10月14号临床回来后,就做青蒿首次临床30例的疗效报告。报告以后,全国大家都很想做了。有两个省,一个山东一个云南,他们说他们也要做,说为了减少工作盲目性,请告诉我们你们用的什么品种,化学成分是什么,疗效怎么样,毒性怎么样。说希望你们的工作今年能在我们省开花结果。一个是1973年一月份,一个是三月份提的。我们说可以啊,大家一起做。
云南本身也是523项目内的。后来发明单位他们就成为第二第三发明单位。从我的课题组来说,临床30例有效,说明鼠虐、猴虐与临床很好的相关性,很重要的一点,所以呢,我是主抓我的学科——植物化学,我们中药所不断进一步去粗存精,课题组内大家是分头研究,分工去做。即使我去海南岛的时候,组内同志也没有停止工作。72年11月,就分离出抗疟有效单体青蒿素。虽然很困难,但还是做得不错,临床也抓了,单体也抓出来了,大家都很努力。
过去的抗疟药都是奎宁类的。73年的工作,确定青蒿素到底是什么物质,我们先做化学反应元素分析、光谱数据,做了很多数据出来,说明它不是奎宁类,很放心了,是全新结构的化合物,疗效又好。在这样的基础上,我们后来跟上海有机所协作,急军工任务之所急,不是快一点嘛。当时科学院有个生物物理所,用物理方法-x衍射来确定化合物立体结构,那时候他们大分子胰岛素结构,有几个年轻人对小分子比较感兴趣,我们正好跟他们合作,他们需要样品,就比较简单,我们已经提了好多东西给他们做,用物理方法挑几个结晶就做出来了,75年底把青蒿素的立体结构就给解决了。79年发布在化学学报上,题目是《青蒿素的结构与反应》。
我们与生物物理所联合写了一个简报,也是为国争光,希望快点把事情报道出去。当时文化大革命,研究结果也不太容易发表了。我们不谈抗疟,只谈发现了一个新的分子结构,做了个通报,当时生物物理所具有沟通内外的能力。当时发报告还要经过卫生部批准的,79年就发表了,引起了国际上很大重视,知道有青蒿素这个事,是一个新的化学机构。
当年汇报了之后,523办公室很高兴,当时已经10月底,没有病人,11月2日523办公室又发文,全国又要开会了,中西医结合找抗疟新药,中医研究院的文件里写了,青蒿是重点药物一定要整理好材料去汇报。后来全国掀起了搞青蒿素的高潮。让我们组织写作,当时山东云南已经做了一些工作但也不是那么顺利。云南的草(指青蒿)也不是很好,后来找到四川的草比较好。2月28号到3月1号,后来523办公室又发文,让中医研究院组织全国好多研究团队都来参观我们单位,我们的实验室都开放,给他们介绍,我们当时也愿意这样,全国大协作嘛,当时提倡这个,大协作也会把工作促进得快一些,比如说找到四川的青蒿比北京的好,那不就方便一点嘛。
文化革命时没有药厂,但我们需要药厂配合,所以我们要领导附属给我们一个工厂,后来我们每年把四川的青蒿买回来在药厂提取,其他单位也都根据自己的情况来做,因为523嘛,大家都可以做。一直到1978年,我们每年连续做,做了529例,78年差不多40个单位参加,病例有5000多例,大协作当然有大协作的好处。78年鉴定会的时候,文化革命停止以后,78年全国开了一个全国科学大会,邓小平同志恢复工作后全国科技搞得轰轰烈烈。我们这个小组,卫生部中医研究院中药研究所523组,就得了科学大会的奖状,我代表我们集体参与了大会。全国523研究项目组就我们这一份。79年得了发明奖了,我们是第一发明单位,山东放在第二,他们虽然不是523协作省份,但流行疟疾比云南早,他们就知道有个523机构,他们就早一年开始做觉得挺好,又写信要求进一步发展。我觉得抗美援越嘛,尽量大家知道大家做就得了。这两个单位就是第二第三。
第四是生物物理所,他们协助确认的青蒿素的立体化学结构。第五是科学院有机所,也是做了结构和化学。最后还有一个是临床的,广州中医学院的李国桥研究组。李国桥在523项目中主要任务是从事用针灸治疗疟疾的研究,1974年底从云南方面拿到药用了之后说没想到中药里面有这么高效速效的东西,很有兴趣。于是开始从事青蒿素治疗疟疾的临床研究。发明奖1982年才发奖,当时我代表集体去出席。作为第一发明人。
后来又拿到新药证书,只发给中药研究所一家单位,因为我们做了26个发现。实际情况就是这样。
问:我没有切身经历过文革。当时那种环境下,研发过程中,医疗条件科研条件都比较差?
答:是,所以我们非常努力,4个人两个人搞动物(实验),两个人一个人年轻帮帮我,时间抓得非常近。持续加班嘛,我那时工资60几块,年轻人就更少了,但大家都很努力。后来做得青蒿素转让给药厂后,非洲人称为中国神药,只要480毫克全部就拿下来。
问:在国家一穷二白的情况下,您领导团队发现了青蒿素这么神奇的药物,您觉得主要得益于哪些因素?跟咱们的大协作有关系吧?
答:大协作有大协作的优点,从我来说,那时候没有考虑到什么奖,我在北大的学历是国家培养的,后来中医研究院进修也是国家培养的,我的中西医知识都是国家培养的,国家需要我做什么,我就应该努力去做好。这就是我的思想基础,也没有想一定要多少什么什么,没有那么考虑。现在得了这个奖,国际社会、国际科学家认可中国的发现,中国的科学原创发明,我也很高兴,对我来讲,我们到底把世界上一年3亿、5亿的发病的,无药可治,多可怕,把这个问题解决了,我觉得这是最欣慰的事情。现在国际上认可,我觉得也是为国争光。当然(荣誉)也不是我个人,我的团队还有全国的同志们,毕竟也是中国的发明成果,属于中国另外也是从中医药里面出来的,中医药的集成发掘的一个成功范例。我觉得荣誉不属于我个人,我觉得是中国人中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。中国自己的一个发明成果,我觉得也是为国争光。当年文献都没有个人名字,都是协作组,当年就是这样,事情做成了就很欣慰,以协作组署名也没关系。当年523组织也起到组织保障作用,当年文化革命根本没法工作,没保证你就很难开展工作;另外,它做不成的时候想到中医研究院去找,他们想到中医药事业,使得我们有机会终于把青蒿素给发掘出来了。实际上青蒿素已经记载1000多年了,没有人发掘出来,多大遗憾,疟疾导致很多人死亡。我们有这样一个药,解决世界上很多人治病的问题。所以我们到底把世界上关切的关注的下手没做成功的做得比较好,这是我最欣慰的。
问:曹院长(指的是时任中医科学院院长曹洪欣)昨天跟我说您淡泊名利、专心科研确实值得所有科学家学习?
答:不能这样说,但是我确实当年我先生到五七干校去了,我又到海南岛,孩子怎么办?求托儿所帮我放一放,才3岁多,所以我们能把事业放在第一位的,当时都是这么做。就这么走过来的。《解放日报》前两年采访过我,他们说,当时我们的条件,西方人要看我们的条件,都觉得不会做出什么高精尖的成果;文化革命大革命时就更差了,但我们到底奋斗出来了,这是我最感欣慰的。把老祖宗的精华通过现代药学给发掘出来,有了4项突破。
问:刚才您将523组织起到很大作用,是不是当初轰轰烈烈搞运动,对科技还比较重视?
答:这是比较特殊的例子。因为国家不是支持越南吗,抗美援越。
问:西方也大力研究抗疟药,包括美国,都没有成功?
答:也不能说完全没有成功,他们筛选了20多万的药。还是奎宁类的,容易产生抗药性。当时越南战争,他们也是很积极的。81年10月份,世卫组织在我们国家开会,我是第一个做报告,他们(美方)是很赞赏的,从会议以后,青蒿素被世界所认可了。
问:您根据中医的典籍发现了青蒿素,中医对世界人民健康的潜力是不是还没有发掘出来?您对中医有何期待?
答:中医是伟大宝库啊,应该继续发掘。我们老祖宗替我们保留了很多有益的经验,既有理论又有实践经验,还有大量的中医药,毛主席说过,这还是真理。找到青蒿素,解决了全球迫切想解决的问题。中药还是应该很深入搞。世界上还有很多传统药,我要呼吁进一步发掘传统中医药、继承发扬、继承提高、继承创新。
问:拉斯克奖获得者后来也获得诺贝尔奖,您是否想过?
答:国家也给我很多荣誉,拉斯克奖体现了国际社会国际科学家对中国发明的认可,毕竟这是中国的发明成果,也是中医药造福人类的体现。我想这个荣誉不仅仅属于我个人,也是对我们中国的科学家群体,中医研究院中药所这么走过来的,第一发明人是要承认的,后来大家合作,诺贝尔奖应该由评委会考虑。
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