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我所了解的肖医生和肖氏手术
送交者: 若明 于 2010-10-20 13:09:30
我和肖医生并不认识，就是他的网络ID什么老昏阿搬运工阿什么的，也是几天前登陆了虹桥科技网后才知道的。虽然我很钦佩他的工作，但对他的人品如何一直没有了解。直到今天，为了求证240万美元这个数字，才发现肖医生确实是一个诚实而又谦逊的人。是的，这个数字是是肖医生在他简历里列出的美国国立卫生研究院(NIH)为他提供的研究经费 (R01DK053063)。在肖的简历中他是这么写的:
Source: NIH (NIDDK) R01 DK 53063 01A2 (Human study)
Title: Skin CNS Bladder reflex pathway for micturition.
Amount: $2,423,082 (direct costs)
Period: 9/1999 9/2004。
为了求证这个数字，我找到了这里http://www.researchgrantdatabase.com/g/5R01DK053063-05/SKIN-CNS-BLADDER-REFLEX-ARC-FOR-MICTURITION-AFTER-SCI/。 这是一个网上数据库，可以查询美国联邦政府基金的使用情况。在这里，我们看出：仅2004年给肖的拨款总额就是 $642796。那么5年的总和应该是 $3,213,980.00也就是321万美元。这之间的差别就是：一个是direct cost only， 另一个是 direct cost + indirect cost (或F&A cost)。所谓的direct cost 就是直接消费，indirect cost 是间接的，也就是我们国内所说的管理费或美国人常用的overhead。
为什么我说从这个数字上就可以看出肖医生的诚实和谦逊? 因为他在简历里完全可以写上320万美元而不是240万美元的direct cost。而实际上这个数字也是NIH真正拨给他的经费总额。只不过他这笔经费的70-80多万美元是作为管理费使用的。在任何一所大学或科研机构每年的经费报表里使用的都是这个总额。而很多人也会将这个总额放在简历里。保守点说如果NIH拨款总额每年不同 (这种情况不常见) 那么我们换种方法计算：用肖5年direct cost 总和 X 30% + direct cost。得出的数字是 $3150007。所以说保守估计总额也应该是300万美元左右。从这点上看肖医生真的不是一个虚荣的人。200多万和300多万的差别并不是个小数字。
[注：indirect cost 现在已经改为 F&A cost (facility and administration)。F&A 的计算是根据一个百分比。这个百分比是不同的学校同美国DHHS谈判而确定的所以不同的学校这个数字不同，差别也很大。以NYU来说2009年的F&A 是69%。这个百分比适用于所有除了Clinical Trial以外的任何联邦基金。Clinical Trial 的F&A 要低些是30%。那么如何计算呢？这里有个公式：direct cost + (direct cost-capital equipment) x 30% = 每年的拨款总额。这里面的capital equipment 是指大的仪器，也就是说价格在$10000以上的仪器 (不同学校这个数字不同)。在实际情况下，每年NIH拨给PI所在学校一个总额，也就是direct + indirect。PI每花一块钱，学校就得 0.3元 (如果F&A 是30%的话)。换句话说这些钱，320万美元，都是在PI的名字下，只有PI花钱的时候，学校才能从账号里转走相应比例的F&A。]
网上有传闻说肖医生在美国做的猫狗实验回中国拿人作实验，这完全是无中生有的造谣。
肖医生在美国期间共获得2个大的来自NIH的资助（也就是所谓的R01）。第一个是4年的，用于临床前期的研究也就是动物实验。第2个是5年的，是用于临床前期结束后的临床I-II期的研究，也就是在病人身上开展的研究，以进一步评估其有效性和安全性。再次说明一下:这下面的经费资助数额只是其中一部分，资助总额应该加上管理费。第一个动物研究应该加上50-60%,第二个临床研究应该加上30%。也就是说第二个R01的实际总额在300万美元左右。
从下面可以看出：肖医生的第一个R01开始于1993年，主要是动物实验。首先在大鼠、猫和狗身上验证了手术的可行性。在完成了临床前期的工作后，他于1999年开始第二个R01的工作。也就是在临床上评估手术的有效性和潜在风险。而实际上在他开始第2个R01之前（即1999年9月之前）就已经完成了14例美国病人的手术。这在他的基金申请里有说明。
在这里，我想顺便说下美国NIH基金申请和评审的情况。NIH的基金申请有很多种我，只说说R01。
R01在80年代的时候被称为 First Award，可以说相当于科技一等奖或头等奖。得到一个R01真的像中了大奖一样。通常一个人拿到一个R01后，在很多学校就可以晋升为副教授，有些学校甚至还可以变"太牛" (tenured) 副教授。当然一些非常牛的大学根本就不会给tenure。再继续拼上几年如果能拿到2个R01，就可以有晋升正教授的资格。
现在回正题。最早的R01申请标书是25页，2年前换成12页了。同样以前送一个申请可以有2次修改的机会，现在只有一次了。申请每年3次截至日期。不同的专业领域有不同的评审委员会叫Study Section, 通常有10-20个人。不是什么人都可以进这里面需要推荐而且是副教授以上并且至少得到过一个R01。即使这样能进来的人也很少。每份申请由3个人主审，给出一个分数。如果3个分数的平均达到了所有申请者的前50%就会有机会在整个Study Section 评论。经过大会讨论后最后得出一个平均分，这样第一步就结束了。然后就是根据你的分数计算出你个百分比 (percentile)。有没有可能拿到钱就看你这个percentile了。现在美国经济不景气，很多研究所的发放线是10%。也就是说要前10%才有机会得到资助。最后能否拿到钱，拿到多少钱，多少年还要经过一个专家组 (council meeting) 投票。 罗嗦这么多为了说明2点：1、能得到一个R01很不容易；2、得到一个R01说明在某种程度上你的工作已经得到了相关领域的认可。
所以，我的结论是：肖医生的手术是从基础到临床，从动物模型和病人一步步过来的。而大部分的工作是在美国完成的。回国后肖医生紧接着又获得了973一个重大课题项目，并顺利完成。这科技部应该是很清楚的。所以作为一项创新技术该做的肖医生都已经完成了。在这种情况下我认为任何一个国家都会批准在较大范围开展这类手术。
下面是有关这2个课题的详细介绍。
第一个R01课题申请书的中文翻译如下：
动物实验
皮肤-中枢神经系统-膀胱人工反射通路与排尿
肖传国
美国长岛医学院医院 (布鲁克林区)
地址：340 Henry St, New York, NY 11201
基金编号： 1R01DK044877-01A2
基金来源：国立糖尿病及消化和肾脏疾病研究院
数额：$328,884 (用于直接消费)
时间：1993年12月至1997年12月
评审委员会：SAT (Surgery, Anesthesiology and Trauma外科，麻醉和创伤)
摘要：脊髓损伤造成的神经源性膀胱是一个严重的医学和社会问题。 除了残酷的生活质量外，2/3的病人会由于无法控制的排尿造成的慢性尿路感染和肾功能衰歇而死亡。迄今没有满意的治疗手段。在这里我们希望通过在狗身上建立一个新的皮肤-中枢神经-膀胱通路来达到控制排尿的目地。在我们设计的实验中腰7水平的腹根将同支配膀胱的骶神经的 腹根建立吻合而腰7的背根则保留完整作为排尿的触发点。我们期待手术后吻合的神经能完成再生并建立功能，这样通过抓挠腰7 (应该只含有感觉神经) 支配的皮肤区就可以完成排尿。新的反射通路建立与否将通过辣根过氧化物酶的神经追踪技术结合电生理记录来检测。而膀胱的功能则通过尿流动力学和尿路括约肌肌电图来评估。光学和电镜技术将用来检查手术后可能发生的节前神经末梢的轴突和盆腔神经节神经元的再生以及膀胱逼尿肌肌肉的改变。新建的皮肤-中枢神经-膀胱通路有可能显著改善神经性膀胱的治疗。阐明躯体神经是否或者如何在自主神经内再生并完成对膀胱的支配，以及二者如何在这一反射通路中合作有着显著的临床意义和理论重要性。这一研究的结果有可能完成对一个新理论的验证，并由此产生一个新的神经科学研究领域。这个新的理念也就是说从躯体传出神经元来的电活动可以被转向用来触发自主感应器的反应有着广泛的应用范围。它不仅仅适用于神经源性的膀胱也可以适用于其他一些脊髓损伤有关的临床问题和疾病。
第一个R01课题申请书的英文原文如下：
SKIN-CNS-BLADDER REFLEX PATHWAY FOR MICTURITION
Chuan-guo Xiao
Long Island College Hosp (brooklyn)
340 Henry St
new York, Ny 11201
Grant 1R01DK044877-01A2 from National Institute Of Diabetes And Digestive And Kidney Diseases IRG: SAT
Abstract: The neurogenic bladder caused by spinal cord injury presents a significant medical and social problem. Aside from the poor quality of life because of the uncontrollable bladder, two thirds of the victims will die of the chronic urinary infections and renal failure. There is no satisfactory treatment. The research proposed here is to try to restore the controllable micturition by establishing a new reflex pathway "Skin-CNS-Bladder" in the canine model. The venture root(VR) of a lumbar nerve(L7) will be anastomosed extradurally to the sacral VR(s) which innervate the bladder, while leaving the intact L7 dorsal root(DR) as a starter of micturition. After the axonal regeneration, controllable voiding would be initiated by stimulation of the L7 nerve which should have only sensory functions (by scratching the L7 related skin in the patients). The new pathway will be tested by using techniques of horseradish peroxidase (HRP) neural tracing and electrophysiology. Bladder urodynamics and external urethral sphincter EMG will be examined to evaluate the function. Possible ultramicro-structural changes following the somatic axon regeneration in preganglionic synaptic terminals, pelvic ganglionic neurons and bladder detrusor muscle will be examined at light and/or electron microscopic level. The "Skin-CNS-Bladder" pathway may greatly improve the treatment of the neurogenic bladder. It is interesting and theoretically important to clarify if and how somatic axons can regenerate into an autonomic nerve and reinnervate the effector, and how the two nervous systems co-operate in the "Skin-CNS-Bladder" reflex. This may result in a new concept and lead to a new research field in neuroscience. The new concept, i.e. the impulses delivered from the efferent neurons of a somatic arc may be transferred to initiate response of an autonomic effector, may be widely useful, not only for neurogenic bladder, but also for other problems caused by the spinal cord injury or diseases
第二个R01申请的中文翻译如下：
临床实验
通过建立皮肤-中枢神经系统-膀胱反射弧完成脊髓损伤后的排尿控制
肖传国
纽约大学医学院，邮编：10016
基金编号： 5R01DK053063-04
基金来源：美国国家糖尿病及消化和肾脏疾病研究院 (NIH/NINDS)
数额：$2,423,082 (用于直接消费部分)
时间：1999年9月至2004年9月
评审委员会：ZRG1
摘要：脊髓损伤造成的神经性的膀胱是一个严重的医学和社会问题，至今没有满意的治疗。由美国国立卫生研究院和美国脊髓损伤和截瘫退伍军人协会联合资助的临床前期研究成功的在脊髓损伤大鼠，猫以及狗身上建立起了一个皮肤-中枢神经系统-膀胱的人工通路用以控制排尿。随后在14个病人身上进行的预试验也提供了令人信服的结果。在这个申请中我们计划在病人身上验证皮肤-中枢神经系统-膀胱的反射通路对排尿控制的有效性。在我们设计的实验中脊髓损伤平面下腰5水平的腹根将同支配膀胱的骶2或骶3 腹根建立吻合而腰5的背根则保留完整作为排尿的触发点。手术后经过吻合神经的再生和功能恢复，可以通过抓挠腰5支配的皮肤区来完成排尿。术后新建反射通路对膀胱的作用将通过电生理结合尿流动力学来检测。同时检测的指标还包括排便 和性功能。这一手术对脊髓损伤造成的神经性膀胱提供一个革命性的治疗手段。该手术过程相对简单，仅涉及到2根瘫痪的神经。 不需要在体内埋置电极或其他仪器就可以完成自主排尿。从科学的角度讲，这一研究将进一步证明一个从躯体-内脏反射衍化来的新的理论也就是说从躯体传出神经元来的电活动可以被转向到膀胱以触发一个自主反应。这个理论有广泛的应用范围不仅仅适用于神经源性的膀胱也可以适用于其他一与脊髓损伤有关的问题和疾病。
第二个R01课题申请书的英文原文如下：
SKIN-CNS-BLADDER REFLEX ARC FOR MICTURITION AFTER SCI
Chuan-guo Xiao
New York University School Of Medicine New York, Ny 10016
Grant 5R01DK053063-04 from National Institute Of Diabetes And Digestive And Kidney Diseases IRG: ZRG1
Abstract: The neurological bladder caused by spinal cord injury (SCI) presents a significant medical and social problem. There is no satisfactory treatment yet. Supported by the Paralyzed Veterans of America and NIH, a new reflex pathway, "Skin-CNS-Bladder" for controlled micturition after SCI has been successfully established in rat, cat and canine models. Preliminary clinical application of 14 SCI patients also provided very promising results. The study proposed here is to transfer the Skin-CNS-Bladder reflex functions. The ventral root (VR) of a lumbar nerve (L5) below the spinal cord lesion will be anastomosed to the sacral VR (S2 and/or S3) which innervate the bladder, while leaving the intact L5 dorsal root (DR) as a started of micturition. After the axonal regeneration, controllable voiding would be initiated by scratching the L4 dermatome. Effect of the new reflex pathway on bladder function will be evaluated by means of electrophysiology and urodynamics. Its effect on bowel and sexual functions will also be studied. The procedure may revolutionize the treatment of neurogenic bladder after SCI, It requires relatively minor surgery on 2 paralyzed nerves. It does not involve implantation of electrodes or other devices but provides unique voluntary control of bladder emptying. Scientifically, the study will further prove the new concept derived from the unique somatic-autonomic reflex that the impulses delivered from the efferent neurons of a somatic reflex arc may be transferred to initiate response of an autonomic effector. This new concept may be widely useful, not only for neurogenic bladder, but also for other problems caused by the spinal cord injury or diseases.
http://www.researchgrantdatabase.com/g/5R01DK053063-05
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