导 语
转基因食品的安全性问题一直是公众关注的焦点，世界各地研究人员针对该议题进行了大量的研究。这篇文章所报告的动物喂养实验研究结果非常简单明了：转基因抗虫玉米会导致大鼠器官损伤和血液生化改变，并威胁雄性大鼠生育能力。
| 米歇尔·佩罗（Michelle Perro），医学博士、公共卫生硕士
译者｜梦江南
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在一项大鼠（rat）喂养研究中[1,2]，转基因Bt抗虫玉米引起血液生化改变、器官损伤（包括肝脏和肾脏损伤）以及对男性生育能力的潜在影响。转基因玉米与非转基因玉米的唯一区别是基因修饰【编者注：原文为genetic modification，译者将其翻译成“基因改造”，似乎不妥。本文将其修改为“基因修饰”。特此说明。】。因此，被观察到的对转基因喂养大鼠的影响是由于转基因过程而不是其他因素造成的，如培养条件的差异。
一 目 了 然
1、在一项中期老鼠喂养研究中，转基因抗虫玉米导致血液生化改变，多器官损伤，以及对雄性生育能力的潜在影响。
2、与人类相关的负面健康影响包括肾功能受损和肝损伤。
3、这项研究持续了45天和91天，不同的研究动物组有所不同。
4、世界各地的监管者都接受大鼠毒性研究作为对人类毒性的指标，因此人类相关性是毋庸置疑的。
5、对照组食用的非转基因玉米与转基因玉米是“同源的”(具有相同的遗传背景，但没有遗传修饰)，并且生长在相同的环境和田间管理条件下，两者都是同时收获的。这意味着在转基因饲养的动物身上看到的效果是由于基因改造过程引起的玉米变化，而不是环境因素。
6、这项研究应该延伸到长期和多代人的时期，以了解损害的全部程度。
7、这个实验测试了单一性状转基因作物。然而，目前市场上的大多数转基因作物都含有多重(“堆积”)转基因特征。未来的动物饲养研究应该测试这些堆积性状作物。
深 入 分 析
研究设计
埃及研究人员的这项研究发表在两份独立的出版物上：Gab Alla及其同事（2012年）[1]和El Salhi及其同事（2012年）[2]。在研究中，大鼠被喂食转基因Bt抗虫玉米MON810:Ajeeb YG（孟山都为埃及市场开发的一种品种）45天和91天。这种玉米被设计成它的组织含有一种Bt毒素杀虫剂，可以杀死以作物为食的害虫。
他们将30只雄性大鼠分为3组，每组10只。第一组被喂入标准的实验室含玉米饮食。第二组——对照组——食用含30%非转基因Ajeeb玉米的饮食。第三组食用30%的转基因MON810:Ajeeb YG玉米。研究者将转基因和非转基因玉米粒磨成面粉，然后加入饲料中。
研究者每周记录每只大鼠的体重。在喂食不同种类饲料的45天和91天后，他们处死动物并进行检查。对器官进行称重，取血样，分析血清。研究结果在第一次发表时就被记录下来了[1]。
研究者对两个时间点处死的大鼠肝脏、肾脏、睾丸、脾脏和小肠进行组织病理学分析（组织显微镜检查），以检查是否有异常。这些结果被记录在第二篇文章中[2]。
结果：体重和器官重量
与对照组大鼠相比，转基因喂养大鼠的体重和器官重量存在差异（见参考文献[1]中的表2和3）：
实验第七周开始，转基因饲料组大鼠的体重低于非转基因饲料组和标准实验室饲料组大鼠。91天后，转基因喂养组的心脏重量明显高于非转基因喂养组。在这两个研究期间，转基因喂养组大鼠的肾脏重量明显高于非转基因喂养组和标准实验室饮食组的大鼠。91天内，转基因喂养组大鼠的肝脏重量明显高于非转基因喂养组和标准实验室饮食组的大鼠。
对比两个研究时期，转基因喂养组的脾脏重量均有显著差异（45天时，脾脏重量较高，91天时，脾脏重量较其他组低）。
45天后，转基因饲料组的睾丸重量低于非转基因饲料组和对照组，但91天后没有发现差异 [1]。
这种体重和器官重量的差异可以表明转基因饮食是有毒的。这在第二次出版的组织病理学发现中得到了证实[2]。
发现：血液生物化学的差异
与对照组大鼠相比，转基因饲料喂养的大鼠显示出血液生物化学的差异（见参考文献[1]中的表4和5 ）：
与非转基因喂养组和标准饮食组的大鼠相比，在45天和91天时，转基因喂养组的大鼠在尿酸、尿素和肌酸酐（来自肌肉组织分解的废物）的血清水平显著更高。这些指标用于衡量肾功能。转基因饲料喂养组大鼠具有较高的水平表明它们的肾功能受损。
在45天和91天后，与非转基因喂养组和标准饮食组的大鼠相比，转基因喂养组大鼠的血清甘油三酯（一种脂肪）水平显著更高。高水平的血液甘油三酯可导致心脏病、高血压、糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪肝。
与非转基因喂养组和标准饮食组大鼠相比，在两个研究时期中，从肝脏产生的血清白蛋白在转基因喂养组大鼠中显著更低。这表明肝功能受损。
与非转基因喂养组和标准饮食组大鼠相比，两个研究时期的转基因喂养组大鼠的肝酶ALP（碱性磷酸酶）血清水平显著更高。与非转基因喂养组和标准饮食组大鼠相比，转基因喂养组大鼠在91天时肝酶ALT（丙氨酸转氨酶）的血清水平显著升高。ALP和ALT的这些变化意味着转基因喂养组大鼠肝脏结构的损伤，因为当肝细胞死亡和分解时这些酶会渗入血液循环。
与非转基因喂养组和标准饮食组大鼠相比，两个研究时期的转基因喂养组大鼠的VLDL（极低密度脂蛋白）和LDL（低密度脂蛋白）血清水平显著更高。血脂（脂肪）水平的这种改变可导致多种疾病，包括心血管疾病[1]。
指出，这些变化可能表明 “潜在的不良健康/毒性影响”，需要进一步调查[1]。
结果：组织病理学异常
同一组研究人员对喂养45天和91天的大鼠进行了组织病理学（显微镜）研究，并在另一份出版物中报告了研究结果[2]。他们发现喂养转基因玉米的大鼠的几个器官中存在毒性作用。转基因喂养大鼠（但非转基因喂养或标准饮食喂养动物除外）中发现的异常包括：
肝细胞中的空泡化（形成储存结构，例如脂肪化合物），表明肝脏受损；
肝细胞脂肪变性；
肾脏血管充血和肾小管囊性畸形——可能即将发生肾衰竭的迹象；
称为绒毛的肠结构过度生长和坏死（死亡）；
睾丸的检查显示精原细胞的坏死和脱落，精原细胞是精子细胞的前体，因而是雄性生育的基础。[2]
研究者得出结论，“基于这些观察，我们认为转基因作物的风险不能被忽视，需要进一步调查，以确定食用转基因作物存在的可能性长期效应”[2]。
问 答 环 节
问题一
与人类健康有什么关系？
答：在转基因喂养的大鼠中，与人类有关的负面健康影响包括肝脏损伤和肾功能受损。肝损害的征象包括血清甘油三酯升高（一种脂肪）和空泡化（由储存结构的形成组成的异常）和肝细胞的脂肪变性。这些都是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的迹象，这是一种现代人类流行病，现在影响到三分之一的美国人。NAFLD是儿童最常见的肝病形式，在过去20年中几乎翻了一番[3]，慢性肾病影响了14%的美国人[4]。
在转基因喂养的大鼠身上发现的特定肠道异常与人类的相关性尚不清楚，只是说小肠绒毛的过度生长可能会使人在癌症发病前死亡。目前还不清楚大鼠肠道绒毛中的坏死是否会转化为人类的“肠漏”，这是一种涉及肠道通透性的疾病，一些医生认为这种疾病与炎症性疾病有关。
问题二
是什么导致了转基因喂养大鼠出现的影响？
答：根据转基因饲养试验，非转基因对照组玉米与转基因玉米具有“等基因”（isogenic）特性。“等基因”是指与转基因玉米具有相同的遗传背景，但没有遗传修饰。此外，两个玉米品种在相同的条件下同时生长，田间管理方法相同[5]。这意味着转基因喂养大鼠的变化是由于基因改造引起的玉米变化，而不是由于不同的环境条件或栽培期间的田间管理方法。
然而，尚不清楚食用转基因玉米所发现的毒性是由于引入的Bt毒素的存在还是由于转基因过程带来的一些意想不到的变化。这是大多数从转基因生物身上发现危害的动物喂养研究的共同局限。例如，转基因Bt作物的动物喂养研究并不是为了区分Bt毒素产生的毒性和转基因作物的其他成分，这些成分在转基因转化过程中被无意地改变了。
为了区分观察到的毒性是由Bt毒素引起还是由转基因过程引起的变化，需要设计食用添加了Bt毒素的非转基因玉米喂养的动物作为对照组，并保证Bt毒素添加量与转基因玉米中发现的水平相同。此外，为了确保等同于转基因饮食，这需要从转基因玉米中分离出bt毒素，然后将其添加到非转基因玉米中。这种对转基因bt毒素的分离是困难的，这就是为什么该种对照组不包括在动物喂养研究中的原因。
问题三
这些发现与其他研究有何关联？
答：转基因动物肠道绒毛异常与其他研究结果一致。例如，在一项研究中，食用转基因Bt土豆的小鼠（mice）小肠绒毛细胞过度生长和细胞异常[6]。在另一项研究中，食用表达不同杀虫蛋白（galanthus nivalis electin或gna）的转基因土豆的小鼠的小肠和小肠绒毛细胞过度生长[7]，暗示了癌前状态。
在对两个转基因Bt玉米品种的90天行业赞助的大鼠喂养研究的综述研究中，研究者还发现了肝和肾毒性的迹象[8]。在一项三代研究中，喂养转基因Bt玉米的大鼠显示肝和肾受损，且血液生化发生了变化[9]。
问题四
欧盟资助的GMO90+研究是否与本研究的结果相矛盾？
答：一项由欧盟资助的研究称，转基因MON810玉米在6个月的时间内在Wistar大鼠体内进行了转基因MON810试验，与非转基因的等基因品种相比，转基因饮食没有对该大鼠表现出“不利影响”。[10]然而，该研究[10]在设计和解释上与研究[1]和[2]不同，因此不具有可比性。
首先在设计上，尽管两项研究使用相同的转基因转化“事件”（MON810）评估转基因玉米，但这一点在玉米品种的不同背景遗传学中存在，意味着它们不具有可比性。因此，从一项研究中获得的结果不会“抵消”另一项研究的结果。
第二，最关键的是，解释上的差异在于：在欧盟资助的研究中，转基因喂养的大鼠发现了一些统计学意义上的显著差异，但认为这些差异与生物学无关，没有科学依据[10]。事实上，了解这些变化是否与生物学有关的唯一方法是将研究时间延长至6个月以上至两年以上，这将给任何长期健康影响的充分显现留出时间。相比之下，研究[1]和[2]并没有忽略转基因喂养大鼠的显著差异，而是对此进行仔细对待。
此外，在欧盟资助的研究中，所有使用的饲料（包括对照饲料）均受到除草剂成分草甘膦残留的污染[10]。这可能会给结果带来“数据噪音”，意味着由于饮食中的转基因成分而产生的任何变化都可能被掩盖。
问题五
研究时间的限制是什么？
答：本研究对大鼠的健康状况进行了两个阶段的调查：45天和91天。后者仅相当于人类9年左右[11]。即使在这个相对较短的时期内，研究亦发现转基因喂养大鼠的器官受到了严重损害。然而，人们一生中都可能吃转基因食品，因此，应该进行长期（2年）的动物喂养研究，看看在这个实验中转基因喂养的大鼠中发现的变化是否会发展成更严重的疾病或导致寿命缩短。
问题六
研究中是否有足够数量的老鼠？
答：在转基因饲料喂养研究中，对于每组应包括的大鼠数量，没有商定的标准。然而，本实验中使用的数字（每组10个）与通常用于声称转基因生物是安全的研究中使用的数字相当 [12]，它也与转基因公司在支持监管批准的研究中使用的数字（通常在5到20之间变化）相当[13]。
经济合作与发展组织（OECD）制定了国际化学品动物试验标准，以支持监管部门的批准，该组织建议对每种性别的动物进行20只中期毒性研究。然而，每组只有10只动物（50%）需要进行血液和尿液化学分析[14]——与本研究中分析的数量相同。因此，这项研究收集了与OECD标准相同数量的老鼠的数据，但与其建议不同，100%的动物被分析。这是一种仅分析50%动物的优越方法，因为“选择偏差”（选择要分析或记录数据的动物）是不可能的。
问题七
所有实验鼠均为雄性，这是限制吗？
答：理想情况下，应该包括两性，因为转基因玉米已经在工业资助的喂养研究中被发现以不同的方式影响男性和女性[8]。然而，这项研究针对雄性的研究仍然提供了有价值的信息。
问题八
这项试验中测试的转基因作物是目前市场上典型的转基因作物吗？
答：这项实验测试了一种单一性状的转基因作物，但目前市场上的大多数转基因作物都含有多种（“堆积”）性状，例如，几种不同的Bt毒素和具有除草剂耐受性的基因。未来的动物喂养研究应该集中在新的堆叠性状作物，与除草剂和其他化学物质一起种植，这些化学物质通常用于种植周期。
参考文献：
[1]Gab-Alla AA, El-Shamei ZS, Shatta AA, Moussa EA, Rayan AM. Morphological and biochemical changes in male rats fed on genetically modified corn (Ajeeb YG). J Am Sci. 2012;8(9):1117–1123. https://www.academia.edu/3138607/Morphological_and_Biochemical_Changes_in_Male_Rats_Fed_on_Genetically_Modified_Corn_Ajeeb_YG_. Accessed January 14, 2014.
[2]El-Shamei ZS, Gab-Alla AA, Shatta AA, Moussa EA, Rayan AM. Histopathological changes in some organs of male rats fed on genetically modified corn (Ajeeb YG). J Am Sci. 2012;8(10):684–696. https://www.academia.edu/3405345/Histopathological_Changes_in_Some_Organs_of_Male_Rats_Fed_on_Genetically_Modified_Corn_Ajeeb_YG_. Accessed January 14, 2014.
[3]American Liver Foundation. ALF NAFLD and NASH Overview 2018.; 2018. https://liverfoundation.org/for-patients/about-the-liver/diseases-of-the-liver/non-alcoholic-fatty-liver-disease/.
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[5]Shatta AA, Rayan AM, El-Shamei ZS, Gab-Alla AA, Moussa EA. Comparative study of the physicochemical characteristics of oil from transgenic corn (Ajeeb YG) with its non-transgenic counterpart. Austin Food Sci. 2016;1(5):1023. http://austinpublishinggroup.com/food-sciences/fulltext/afs-v1-id1023.php. Accessed February 3, 2019.
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[12]Snell C, Aude B, Bergé J, et al. Assessment of the health impact of GM plant diets in long-term and multigenerational animal feeding trials: A literature review. Food Chem Toxicol. 2012;50(3–4):1134-1148. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278691511006399.
[13]Ricroch AE, Boisron A, Kuntz M. Looking back at safety assessment of GM food/feed: an exhaustive review of 90-day animal feeding studies. Int J Biotechnol. 2014;13(4):230-256. doi:10.1504/IJBT.2014.068940
[14]Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD). OECD guideline no. 408 for the testing of chemicals: Repeated dose 90-day oral toxicity study in rodents: Adopted 21 September 1998. 1998.
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